Con l’avanzare del tumore al colon, la velocità con cui muta il DNA cresce in maniera significativa, soprattutto nelle metastasi. Questa è la scoperta chiave di uno studio innovativo condotto dall’Istituto di Candiolo – IRCCS, guidato dai professori Andrea Bertotti e Livio Trusolino. I due ricercatori responsabili del Laboratorio di Oncologia Traslazionale dell’IRCCS di Candiolo, si sono guadagnati la copertina della rivista Science Translational Medicine.
Organoidi tumorali per studiare le mutazioni delle metastasi
Utilizzando organoidi tumorali – piccoli “mini-colon” ricreati in laboratorio da tessuti prelevati da pazienti – il team ha sviluppato un metodo per calcolare il tasso di mutazione genetica nel tempo. Il risultato? Le mutazioni si accumulano più velocemente nelle fasi più avanzate del cancro, evidenziando una correlazione tra velocità mutazionale e aggressività tumorale. «Finora si sapeva in teoria che il DNA tumorale tende a mutare, ma mancava una prova sperimentale solida,- spiega Trusolino – . Nel nostro studio abbiamo scoperto che non solo le mutazioni si accumulano con velocità estremamente variabili nei tumori di pazienti diversi, ma si generano con maggiore intensità nelle lesioni più avanzate, tipicamente le metastasi quindi il tasso mutazionale non è costante, ma cresce nelle metastasi, contribuendo alla resistenza alle terapie».
Ogni paziente un mondo a sé, ma le metastasi viaggiano veloci in tutti
Il lavoro ha coinvolto un’ampia analisi genomica su organoidi derivati da tumori primitivi e metastasi epatiche di uno stesso paziente. Dopo mesi di coltura continua, i ricercatori hanno confrontato il genoma iniziale con quello finale, calcolando quante mutazioni nuove si erano accumulate per ogni divisione cellulare. «In questo modo abbiamo calcolato il tasso mutazionale ed abbiamo scoperto una variabilità significativa tra pazienti, ma sempre un’accelerazione nelle forme metastatiche», sottolinea Elena Grassi, ricercatrice del dipartimento di oncologia e responsabile del team di analisi bioinformatiche che ha coordinato gli studi molecolari.
Misurare il tasso di mutazione per orientare le scelte terapeutiche
Valentina Vurchio, biotecnologa nel laboratorio di Oncologia Traslazionale di Candiolo che ha condotto gli esperimenti di propagazione degli organoidi, racconta le sfide tecniche: « Per effettuare questi esperimenti, abbiamo recuperato campioni chirurgici vitali dai pazienti, concentrandoci sui casi in cui nella stessa seduta operatoria erano stati rimossi contemporaneamente il tumore primitivo al colon e una metastasi al fegato. I tessuti sono stati dissociati a singola cellula per generare gli organoidi. È stato un lavoro di pazienza con non poche difficoltà logistiche, soprattutto perché i primi test sono iniziati ai tempi del lockdown per il COVID». Le implicazioni cliniche sono notevoli. «Un tumore che muta più in fretta ha più strumenti per eludere i trattamenti. Riuscire a misurare il tasso mutazionale potrebbe aiutarci a prevedere la capacità del tumore di resistere alle terapie e adattarsi ai farmaci», afferma Bertotti. In futuro, questo parametro potrebbe essere incluso nella diagnosi per orientare meglio le scelte terapeutiche.
L’importanza di datare il tumore
Lo studio apre inoltre alla possibilità di “datare” l’origine del tumore. Distinguere tra neoplasie insorte precocemente, ma cresciute lentamente e tumori recenti con evoluzione rapida potrebbe rivoluzionare la classificazione clinica e la strategia terapeutica. Frutto di una collaborazione internazionale con l’Institute of Cancer Research di Londra, la ricerca è stata sostenuta dal 5×1000 dell’AIRC e dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro. Una scoperta che aggiunge un tassello fondamentale alla comprensione della biologia tumorale e che apre a nuove speranze nella lotta contro il cancro.
